Overzicht van het belang, functie en aandoeningen van de schildklier
https://www.restartmed.com/thyroid-gland/ (vrij vertaald van dr. Westin Childs)
Schildklierbeginselen en schildklierfysiologie
Je schildklier is een endocriene klier aan de basis van je nek. Het woord endocriene klier betekent letterlijk een klier die hormonen produceert die rechtstreeks in het bloed terechtkomen.
Je schildklier is ongelooflijk belangrijk omdat hij een van de belangrijkste hormonen in je lichaam afscheidt: het schildklierhormoon. Schildklierhormoon is het meesterhormoon omdat het andere hormonen beïnvloedt en verschillende cruciale functies in je lichaam bemiddelt.
Je schildklier helpt het volgende te regelen:
- Je lichaamsgewicht (1)
- Je metabolisme (2) (d.w.z. hoeveel calorieën je in rust verbrandt)
- Warmteproductie in je lichaam (3)
- Cosmetische kenmerken zoals nagelgroei, haargroei en huidtextuur (4)
- Darmmotiliteit (5) (=beweging in je darmen o.a. peristaltiek)
- Geslachtshormonen zoals oestrogeen, progesteron (6) en testosteron
- Cortisol en andere hormonen die uw subjectieve gevoel van energie beïnvloeden (7)
- Bevordert normale cognitie en stemming (8)
- Helpt bij het reguleren van bloeddruk (9), cholesterol (10) en hartslag (11)
- En nog veel meer…
NB: de cijfertjes wijzen op de literatuur die is geraadpleegd om dit artikel te schrijven.
Omdat schildklierhormoon wordt afgescheiden door je schildklier is het heel belangrijk dat je de basisprincipes van de werking ervan begrijpt.
Waarom?
Omdat kleine onevenwichtigheden in de productie en afgifte van schildklierhormoon kunnen leiden tot ernstige symptomen. Deze symptomen variëren van een verlies aan energie tot gewichtstoename en zelfs veranderingen in je stemming (we zullen deze hieronder bespreken).
Daarom is het belangrijk dat je begrijpt hoe je schildklier functioneert, zodat je kunt vaststellen of er problemen zijn.
De afgifte en regulering van schildklierhormonen is eigenlijk een vrij complex systeem. Het hoeft echter niet ongelooflijk moeilijk te zijn om te begrijpen, en daarom zijn alle betrokken stappen opgesomd in een gemakkelijk te volgen reeks.
Realiseer je wel dat deze stappen vereenvoudigd zijn. Bovendien moet je begrijpen dat, hoewel we een lange weg hebben afgelegd om te begrijpen hoe de schildklierfunctie in het lichaam werkt, we nog steeds niet 100% zeker zijn van alles. Zelfs onlangs zijn er nieuwe studies uitgekomen die ons helpen de minder bekende schildklierhormonen zoals T2 te begrijpen (12).
Voor ons doel moet je de volgende schildklierhormonen begrijpen:
– T4 (Thyroxine) – T4 wordt in grote hoeveelheden uitgescheiden door je schildklier en T4 heeft relatief weinig biologische activiteit tenzij het wordt omgezet in T3 of omgekeerd T3.
– T3 (Triiodothyronine) – T3 is het schildklierhormoon dat de meeste activiteit heeft in vergelijking met andere schildklierhormonen en wordt beschouwd als het biologisch meest actieve schildklierhormoon. Vergeleken met T4 heb je veel minder T3 in je lichaam en bloedbaan.
– Omgekeerde(Reverse) T3 – Omgekeerde T3 wordt gecreëerd uit het schildklierhormoon T4 en wordt gebruikt om de vraag naar schildklierhormoon te helpen reguleren. Reverse T3 blokkeert rechtstreeks de cellulaire effecten van T3. (blokkeert de actieve T3-minder energie)
NB: Je lichaam maakt altijd rT3 om van het overschot aan T4 af te komen. Als ergens anders in het lichaam meer energie wordt gevraagd, gaat de productie rT3 omhoog. Bijvoorbeeld door stress of een actief immuunsysteem. Als rT3 te hoog is, zorgt het lichaam ervoor dat het energieverbruik aangepast wordt door de schildklier trager te laten werken. Het kan dus zijn dat je TSH hoog-normaal is en je T4 normaal. Je arts zegt dan dat er niks mis is met je schildklierhormoon, maar misschien is je T3, je actieve schildklierhormoon, laag en je reverse T3 hoog. Dan is er wel degelijk iets mis. Helaas willen de meeste artsen RT3 niet meten.
Nu je een basis begrip hebt, laten we de rest invullen:
Stap #1: TRH Secretie
Onthoud: Er zijn niet minder dan 6 stappen en 3 orgaansystemen nodig voor een goede werking van de schildklier in het lichaam. En deze eerste stap begint in een gebied van je hersenen dat bekend staat als de hypothalamus.
Samen met je hypofyse en je schildklier vormt de hypothalamus de zogenaamde Hypothalamus-hypofyse-schildklier-as (13) (kortweg HPT-as). Deze HPT-as is een reeks van 3 organen die allemaal met elkaar communiceren en je lichaam helpen bepalen hoeveel schildklierhormoon moet worden afgegeven door je schildklier.
Je hypothalamus voelt voortdurend veranderingen in je bloedbaan aan die erop kunnen wijzen dat je veranderingen in je schildklierhormoon nodig hebt. Hij voelt veranderingen in je stressniveau, de waarden van andere hormonen die in je bloedbaan circuleren, voedingsstatus, enzovoort.
Via deze input helpt je hypothalamus de basisproductie van een prohormoon (voorloper van een hormoon), bekend als TRH (Thyrotropin Releasing Hormone), dat de eerste stap is in de productie van schildklierhormoon. TRH is zeer belangrijk vanwege zijn invloed op het hele systeem en kan worden gebruikt om te helpen bepalen of er schade is aan je metabolisme.
TRH werkt dan op de tweede stap in deze 6-stappen serie: de hypofyse.
Stap #2: TSH Secretie
TRH reist door de hersenen en beïnvloedt de productie van een ander prohormoon, bekend als Schildklierstimulerend hormoon of TSH, dat zich in de voorste hypofyse bevindt. TSH kan worden getest in het serum (uw bloed) en wordt vaak gebruikt als markeerder van de schildklierfunctie in het lichaam.
De waarde van de TSH is, dat het je een idee kan geven van wat er in de hersenen gebeurt en hoe dat de productie van schildklierhormoon uit de schildklier beïnvloedt.
TSH doet precies wat zijn naam suggereert: Het veroorzaakt de stimulatie en dus de afgifte van schildklierhormoon uit de schildklier.
De TSH is vaak de enige test die artsen gebruiken om een diagnose te stellen en je schildklier te behandelen. Deze aanpak kan voor veel mensen werken, maar er is een grote subgroep van patiënten die meer testen nodig hebben om de schildklierfunctie adequaat vast te stellen. (Vaak zijn dat schildklierpatiënten)
Stap #3: Afgifte van schildklierhormoon uit de schildklier
TSH wordt uitgescheiden in de bloedbaan, waar het naar je nek gaat en direct je schildklier beïnvloedt. Onder invloed van TSH scheidt je schildklier een combinatie van T4 en T3 schildklierhormonen uit.
De precieze hoeveelheid schildklierhormoon die vrijkomt is niet precies bekend, maar men schat dat tot 20% van het geproduceerde schildklierhormoon in de T3-vorm is en de andere 80% in de T4-vorm (14).
De hoeveelheid schildklierhormoon die je afgeeft, wordt weergegeven in de serumtests T3 en T4, die kunnen worden getest als Vrije T4/T3 of Totale T3. Dit getal geeft je een idee van hoe actief de schildklier is en hoe het reageert op TSH.
Bepaalde aandoeningen, vooral die waarbij de schildklier beschadigd is, kunnen niet reageren op het vrijkomen van TSH, simpelweg omdat ze dat niet kunnen! En het kan zijn dat je schildklier niet reageert op TSH.
In deze scenario’s is het belangrijk om de schildklierhormoon-serummarkers te evalueren, die je een idee kunnen geven van hoe functioneel de schildklier is (ervan uitgaande dat je geen schildkliermedicatie (zoals levothyroxine) gebruikt.
Stap #4: Schildklierhormoonconversie (T4 -> T3)Nadat het schildklierhormoon uit de schildklier is vrijgegeven, is het eindelijk vrij om in de bloedbaan rond te stromen. Vanuit de bloedbaan kan het dan in de cellen van verre weefsels terechtkomen en het werk doen, wat ze moeten doen. Het bereikt je hartweefsel, je hersenweefsel, je spieren, enzovoort. Maar om schildklierhormoon daadwerkelijk je cellen te laten beïnvloeden, moet het eerst geactiveerd worden. Dit activeringsproces wordt gewoonlijk schildklierhormoon conversie (omzettting) genoemd. Schildklierhormoonomzetting is het proces waarbij T4 (Thyroxine) wordt omgezet in het actieve schildklierhormoon T3 (Triiodothyronine) door bepaalde enzymen die bekend staan als deiodinases.
De omzetting van T4 in T3 is een KRITISCHE en ZEER belangrijke stap in de fysiologie en functie van de schildklier. En dit is waarom: Stel je een scenario voor waarin je hypothalamus goed werkt, je hypofyse goed werkt en zelfs je schildklier voldoende schildklierhormoon produceert. Al deze stappen zijn in orde, maar je lichaam is niet in staat om T4 om te zetten in het actieve schildklierhormoon T3 in de weefsels en cellen. Alles ziet er in dit scenario goed uit, totdat je beseft dat schildklierhormoon alleen kan functioneren als het geactiveerd wordt. En als het NIET geactiveerd wordt, kunnen patiënten ernstige symptomen krijgen (15).Daarom is het belangrijk de rol van omgekeerd (reverse) T3 te begrijpen. Reverse T3 is het stiefzusje van T3, maar reverse T3 blokkeert rechtstreeks de gunstige effecten van T3 op cellulair niveau.
Dit is een goede zaak als je te veel schildklier in je bloed hebt en het is een goede manier voor je lichaam om strak te controleren hoeveel schildklierhormoon wordt geactiveerd. Het probleem met dit systeem echter. is dat het ontregeld kan raken en een probleem kan worden. Het is mogelijk om hoge niveaus van RT3 in het serum te hebben, wat schildklierproblemen kan veroorzaken. Deze aandoening wordt gewoonlijk aangeduid als het euthyroïde ziektesyndroom of het lage T3-syndroom. De omzetting van T4 in T3 wordt geregeld door je individuele cellen door het gebruik van bepaalde enzymen. Andere weefsels in je lichaam, zoals je lever en je darmen, zijn ook verantwoordelijk voor een groot deel van de omzetting. Als je darmproblemen of leverschade hebt, kan dit proces dus ook beschadigd raken of niet goed functioneren. Dit is een belangrijke manier waarop andere orgaansystemen samenhangen met de schildklierfunctie in het lichaam.
Stap #5: Schildklierhormoon actie
Als het schildklierhormoon eenmaal uit je schildklier is vrijgegeven en in je weefsels is geactiveerd, kan het eindelijk op je cellen inwerken!Schildklierhormoon werkt op je cellen via twee zeer belangrijke mechanismen:
– Genomische effecten: De erfelijke effecten treden op wanneer bepaalde hormonen of signalen de erfelijke signalen rechtstreeks beïnvloeden(16). Dit proces resulteert in de aanmaak van enzymen en andere eiwitten vanuit de celkern. Veel van de belangrijke effecten van schildklierhormoon worden bemiddeld door de receptoren in je cellen. Een voorbeeld van zo’n erfelijk effect, bemiddeld door schildklierhormoon is het effect van verhoogde energie die je voelt wanneer je schildklierhormoon neemt (als je een tekort hebt). Schildklierhormoon verhoogt de productie van enzymen die de energiedrager ATP-productie in de kleinste delen van je cellen te verhogen, kortom het helpt je je energieniveau te verhogen en de vermoeidheid te verminderen.
– Niet-genomische effecten (17) – Niet erfelijke effecten zijn de effecten die buiten de celkern worden bemiddeld en die meestal direct aan het oppervlak van de cel optreden. Een voorbeeld daarvan is de invloed die T3 heeft op de calcium kanalen in je hart. T3 verhoogt rechtstreeks de activiteit van deze kanalen, wat resulteert in een verhoging van de hartslag die vaak wordt gevoeld als hartkloppingen, die bij bepaalde patiënten wordt gevoeld als ze teveel schildklierhormoon nemen.
Momenteel hebben we geen goede manier om de effecten van schildklierhormoon op je celweefsel te testen, behalve om je symptomen in de gaten te houden.Dus bijvoorbeeld:Laten we zeggen dat je last hebt van vermoeidheid, haaruitval en gewichtstoename als gevolg van een niet goed werkende schildklier (in dit geval hypothyreoïdie). Als je schildklierhormoonvervangers neemt, zou je een toename van energie, een vermindering van haaruitval en een vermindering van je gewicht moeten merken. Al deze voordelen worden bereikt door de genomische en niet-genomische effecten die schildklierhormoon op je cellen heeft. Hopelijk klinkt dit logisch! Dit concept is waarom je je symptomen kunt gebruiken als een potentiële gids (maar niet de enige gids) om te bepalen of je schildklier goed werkt!
Stap #6: Feedback loop & Regeling
De laatste stap in deze serie is de feedbackloop die aan het eind optreedt. Het komt erop neer dat als alles goed werkt, het schildklierhormoon dat in omloop is, zal “praten” met je hypothalamus om ervoor te zorgen dat al je weefsels op één lijn zitten. Hoe kunnen je hersenen anders weten wat er met je lever gebeurt?Dat gebeurt via deze feedback loop. We gebruiken deze feedback loop ook in ons voordeel om ons te helpen bepalen, gedeeltelijk, of iemand genoeg schildklierhormoon medicatie neemt. Als je iemand schildkliermedicatie geeft, laten we voor dit voorbeeld Levothyroxine gebruiken, dan zal die levothyroxine in je lichaam worden opgenomen en een signaal afgeven aan je hersenen dat er wat schildklierhormoon in het bloed rondzweeft. Je hersenen zullen reageren door de hoeveelheid TRH die ze produceren te verminderen en dus ook TSH. Dus als je schildklierhormoon medicatie neemt zal je TSH niveau langzaam dalen (mits je genoeg neemt en mits het wordt opgenomen).
In termen van titratie: je schildklier wordt geremd, eerst met hoge dosis strumazol en geleidelijk aan minder strumazol/PTU. Op een gegeven moment wordt je schildklier in zoverre geremd dat de schildklier en je cellen en weefsels, een seintje geeft aan de hypothalamus dat er meer schildklierhormoon moet komen, die dat seintje dan weer doorgeeft naar de hypofyse, die het seintje dan weer doorgeeft aan de schildklier. Dit noemen we vaak het zgn “wakker worden” van de TSH. Vanaf dat punt wordt steeds minder geremd aan de hand van de schildklierwaarden, waarbij dan gekeken wordt naar de TSH waarden en de FT4 waarden. (RS)
Symptomen van schildklieraandoeningen
Wat gebeurt er dan als dit systeem ontregeld raakt of problemen heeft? Het blijkt dat vrijwel ELKE van de bovenstaande stappen beschadigd kunnen zijn of niet goed werken. Het resultaat wordt bijna altijd gevoeld als klinische symptomen door de patiënt. Maar betekent dat dat ALLE schildklierproblemen leiden tot symptomen?Nee. In feite kunnen veel schildklierproblemen, zoals schildklierknobbels en soms zelfs schildklierkanker, helemaal geen symptomen vertonen! Met dat in gedachten laten we eens kijken naar veel voorkomende symptomen die je zou kunnen ervaren als je problemen hebt…Als je symptomen gaat ervaren hangt het echt af van een heleboel factoren, waaronder welke stappen niet goed functioneren en of er iets direct met je schildklier gebeurt.In veel gevallen vallen schildklierproblemen in twee grote kampen uiteen: 1. Symptomen van een trage schildklier (wat betekent dat je te weinig schildklierhormoon aanmaakt of dat de klier niet goed functioneert). 2. Symptomen van overmatige productie van schildklierhormoon (wat betekent dat je lichaam te veel schildklierhormoon produceert of dat je schildklier te veel schildklierhormoon uitstoot).
1. Symptomen van hypothyreoïdie (onvoldoende werking van de klier)Wanneer je schildklier niet genoeg schildklierhormoon produceert of niet goed functioneert, kun je de volgende symptomen ervaren:
- Vermoeidheid of weinig energie
- Gewichtstoename (ergens tussen 10 pond en 50 pond)
- Onregelmatige menstruatie
- Depressie
- Koude-intolerantie
- Haarbreuk
- Nagel schade
- Koude lichaamstemperatuur
- Lage hartslag in rust
- Constipatie
- Koude ledematen (koude handen en voeten)
- Chronische pijn
Deze lijst is niet volledig, maar het zou je een vrij goed idee moeten geven van hoe je moet beginnen. Als je een van deze symptomen ervaart, moet je een volledig schildklierbloedonderzoek laten doen om vast te stellen of deze symptomen verband houden met je schildklier. In sommige gevallen, wat de zaken lastig kan maken, kunnen bepaalde symptomen gerelateerd zijn aan ANDERE hormoonsystemen, maar “schildklier symptomen” nabootsen. De juiste bloedtesten kunnen helpen dit uit te zoeken.
2. Hyperthyroïde symptomen (overmatige klierfunctie)
Wanneer je schildklier te veel schildklierhormoon produceert, kun je de volgende symptomen ervaren:
- Gewichtsverlies
- Snelle hartslag
- Hartkloppingen
- Angst
- Slapeloosheid
- Diarree
- Bevingen
- Opvliegers
- Overmatig zweten
- Droge huid
- Haarbreuk (komt bij beide aandoeningen voor!)
Hyperthyreoïdie-symptomen zijn meestal moeilijk te missen en meestal gaan patiënten naar de dokter om het probleem snel te ontdekken. Hypothyreoïdie-symptomen zijn meestal niet-specifiek en sommige patiënten worden ten onrechte gediagnosticeerd met aandoeningen als “ouder worden” of “depressie” in plaats van hypothyreoïdie.
Conclusie: Schildklieraandoeningen kunnen symptomen veroorzaken van overmatige schildklierhormoonproductie (hyperthyreoïdie), symptomen van lage schildklierhormoonproductie (hypothyreoïdie) of ze kunnen asymptomatisch zijn (wat betekent dat ze geen symptomen hebben).
Veel voorkomende schildklieraandoeningen
Wat voor problemen veroorzaken schildkliersymptomen?Net als andere organen in je lichaam, zijn er VEEL verschillende problemen die zich kunnen voordoen met je schildklier. Hieronder vind je een korte beschrijving van de meest voorkomende schildklieraandoeningen:
Hypothyreoïdie
Deze aandoening resulteert in onvoldoende productie van schildklierhormoon en de specifieke symptomen die hierboven zijn beschreven. Hypothyreoïdie is meestal het gevolg van directe schade aan de schildklier, maar kan ook door andere aandoeningen worden veroorzaakt. Elke aandoening die een vermindering van TRH, TSH of schildklierhormoonomzetting veroorzaakt, kan ook de symptomen van hypothyreoïdie veroorzaken. Andere patiënten die hypothyreoïdie symptomen kunnen ervaren zijn degenen bij wie de schildklier volledig is verwijderd (meestal voor schildklierkanker of Graves), degenen die eindstadium Hashimoto’s thyroiditis hebben, en degenen die Radioactief Jodium ( de slok) hebben gekregen. De behandeling voor hypothyreoïdie is meestal met verschillende soorten schildklierhormoonvervangingstherapie. Deze medicijnen bevatten actieve (T3) en/of inactieve schildklierhormonen (T4). Door schildkliermedicatie in te nemen, doe je in feite het werk van de schildklier, maar dan met behulp van medicijnen. Er moet echter op gewezen worden dat de pillen nooit zo goed zijn als de eigen schildklier in het doseren van schildklierhormoon!Geschat wordt dat tot 10% van de bevolking lijdt aan hypothyreoïdie (18), waardoor het ongelooflijk vaak voorkomt.
Schildklierontsteking
Schildklierontsteking is een niet-specifieke aandoening die het gevolg is van een ontsteking in de schildklier zelf. Deze ontsteking kan worden veroorzaakt door auto-immuunziekte (zoals bij aandoeningen als Hashimoto’s thyroiditis en de ziekte van Graves), trauma (zoals bij ongelukken) en infecties (zoals door een virus/bacterie). De ernst van schildklierontsteking kan variëren van iets dat goedaardig is en na verloop van tijd vanzelf overgaat tot aandoeningen zoals Hashimoto’s thyroïditis, die je schildklier volledig kan vernietigen als ze niet wordt behandeld. De behandeling van schildklierontsteking varieert van volledige verwijdering van de schildklier tot het gebruik van schildkliermedicijnen – het hangt gewoon af van de oorzaak. Voor deze discussie zijn de meest ernstige aandoeningen de ziekte van Graves en de ziekte van Hashimoto, omdat die het vaakst leiden tot schade aan de schildklier en vaak behandeling vereisen.
Hyperthyreoïdie
Hyperthyreoïdie is het tegenovergestelde van hypothyreoïdie. Bij deze aandoening scheiden patiënten te veel schildklierhormoon uit en vertonen zij zeer belangrijke en kenmerkende symptomen. Omdat hyperthyreoïdie een zeer gevaarlijke aandoening is, bestaat de behandeling meestal uit het blokkeren van de effecten van het schildklierhormoon op cellulair niveau, het verwijderen van de schildklier of het vernietigen van de schildklier met radioactief jodium. De meeste hyperthyreoïdie patiënten, vooral na de hierboven beschreven behandelingen, zullen eindigen in een toestand van hypothyreoïdie. Dus als voorbeeld:Als je hyperthyreoïdie hebt door de ziekte van Graves en je ondergaat radioactief jodium therapie (raj) (19) als behandeling dan zul je hoogstwaarschijnlijk schildklierhormoon vervangende therapie nodig hebben. Dit kan voor sommige patiënten verwarrend zijn. Waarom zouden we u schildklierhormoon geven als uw probleem te veel schildklierhormoon is?De echte reden is dat de behandeling voor hyperthyreoïdie vaak bestaat uit het vernietigen of verwijderen van de schildklier, waardoor ze precies in de tegenovergestelde situatie terechtkomen.
Schildklierkanker
Schildklierkanker komt niet zo vaak voor als de andere hier genoemde aandoeningen, maar is toch belangrijk. Gelukkig wordt de overgrote meerderheid van de schildkliergevallen vroegtijdig ontdekt en leidt het niet tot een significante sterfte (overlijden) van de patiënten. De 5-jaars overleving voor schildklierkanker ligt in het hoge 90% (20).Schildklierkanker ontwikkelt zich meestal uit schildklierknobbels die ZEER vaak voorkomen.Als er schildklierkanker aanwezig is, bestaat de behandeling erin de schildklier volledig te verwijderen met een procedure die volledige thyroïdectomie wordt genoemd, maar het kan ook met de verwijdering van een halve schildklier – dit kan overlegd worden. (RS)
Schildklierknobbels
Schildklierknobbels zijn gewoon een overgroei van schildklierweefsel direct in je schildklier. De meeste van deze knobbeltjes zijn NIET kankerverwekkend en moeten gewoon in de gaten worden gehouden om er zeker van te zijn dat ze niet groeien. Men schat dat honderden miljoenen mensen schildklierknobbels hebben (21) en zij lopen rond met deze knobbels ZONDER symptomen. Meestal worden schildklierknobbels gevonden bij een routine lichamelijk onderzoek bij een arts. Daarna worden ze meestal gecontroleerd met periodieke echografie, maar soms is een biopsie nodig om te bevestigen dat ze niet gevaarlijk zijn.
Conclusie: Schildklieraandoeningen zijn breed en divers. De behandeling van schildklieraandoeningen bestaat meestal uit het “gelijkmaken” van het schildklierhormoon in het lichaam. Als je niet genoeg hebt, zullen artsen je meer geven, als je te veel hebt, zal je arts proberen het te verminderen door medicatie of door je schildklier te verwijderen of te beschadigen.
Referenties:
#1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3821486/
#2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24692351
#3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC209345/
#4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3749490/
#5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15788986
#6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4743370/
#7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3520819/
#8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3246784/
#9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14594573
#10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1875183
#11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25389997
#12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28192176
#13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK278958/
#14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12915350
#15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26335522
#16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3578364/
#17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8936679
#18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3970282/
#19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3474632/
#20. https://www.cancer.org/cancer/thyroid-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html
#21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19041821